La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle che colpisce circa il 2-3% della popolazione mondiale; è caratterizzato da iperproliferazione e iperplasia degli strati superficiali dell'epidermide.
Segnali inappropriati rilasciati dal sistema immunitario determinano una alterazione differenziata dei cheratinociti, con conseguente formazione di placche desquamanti, ispessite, infiammate ed eritematose. Lo scopo di questa indagine era di studiare l'attività farmacologica e la sicurezza di tre citochine a basso dosaggio, Guna-Interleukin 4, Guna-Interleukin 10 e Guna-Interleukin 11 alla concentrazione di 10 fg / ml in pazienti affetti da psoriasi vulgaris da moderata a lieve . Lo studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha coinvolto 48 pazienti che sono stati arruolati e seguiti secondo un progetto sperimentale di 8 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto, in base a uno studio cross-over, sia il trattamento sperimentale che il placebo, in alternativa. Globalmente, nei 41 pazienti valutati è stata osservata una riduzione significativa della PASI (test di Friedman: p = 0,00960). Anche il DLQI è diminuito significativamente in tutti i soggetti rispetto al basale (test di Friedman: p = 0,00007). È stata dimostrata la sicurezza del trattamento con tre citochine a bassa dose somministrate contemporaneamente; nessun evento avverso è stato segnalato durante l'intero processo.
La psoriasi è una comune malattia infiammatoria cronica della pelle, più spesso caratterizzata da placche ispessite che desquamanti ed eritematose, e appare in una varietà di forme con caratteristiche distinte. La forma più comune, la psoriasi vulgaris, colpisce l'1-3% della popolazione caucasica, di solito si cronicizza , con il 40% che sviluppa artrite sieronegativa che ha un impatto molto negativo sulla qualità della vita .
L'esistenza di casi familiari di psoriasi e l'insorgenza della patologia nei gemelli monozigoti dimostra il ruolo dei fattori genetici. La modalità di ereditarietà della psoriasi è complessa. Nell'ipotesi multifattoriale i fattori scatenanti ambientali (traumi, infezioni, stress, clima) interagiscono con fattori genetici .
La patogenesi della malattia non è ancora chiara, quindi la psoriasi è generalmente considerata una malattia autoimmune mediata da cellule T. Anche se la psoriasi
è stato inizialmente classificata come una malattia Th-1-polarizzata, un chiaro ruolo per le cellule T CD4 + che producono IL-2, IL-6, IL-17 e IL-22 è stato dimostrato. Le citochine mostrano un ruolo chiave nello sviluppo e nel mantenimento delle lesioni psoriasiche. L'ipotesi di una rete di citochine nella psoriasi propone un ruolo centrale delle citochine pro-infiammatorie, incluso il TNF-α. In questa malattia sembrano essere in gioco tre citochine predominanti: interferoni di tipo I, IFN-γ e TNF-α. Nella psoriasi, l'IFN-γ, citochina prodotta da Th-1, interagisce con il TNF-α, IL-17, IL-22 e IL-6 alimentando e sostenend il processo infiammatorio .Le terapie che prendono di mira le cellule T sembrano essere molto efficaci nel trattamento delle lesioni cutanee e del coinvolgimento dell'artrite. Strategie per l'intervento nella rete di citochine hanno incluso antagonismo di citochine pro-infiammatorie (ad esempio TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23) con anticorpi neutralizzanti e recettori solubili ; applicazione di citochine ricombinanti (per esempio IL-4, IL-10, IL-11, IFN-γ) per spostare l'equilibrio di citochine; e somministrazione di piccole molecole per modulare l'espressione delle citochine . Il trattamento con IL-4, IL-10 e IL-11 down-regola le vie pro-infiammatorie delle citochine di tipo I nelle lesioni da psoriasi. La terapia con IL-11 ha dimostrato attività immunomodulatoria per regolare sia la funzione delle cellule T che dei macrofagi (6). Scopo di questo studio era valutare la sicurezza e l'efficacia delle citochine orali a basso dosaggio (IL-4, IL-10 e IL-11) nel trattamento della psoriasi e valutare gli effetti di questa terapia sulla qualità della vita.
MATERIALI E METODI Soggetti Quarantotto pazienti con psoriasi da moderata a lieve, secondo l'area delle lesioni di psoriasi e l'indice di gravità (PASI), sono stati arruolati in questo studio, 41 (17 femmine e 24 maschi, età media 46,2 ± std.dev 11,7 anni ) sono stati valutati. Sono stati esclusi i pazienti con psoriasi guttata, palmoplantare, psoriasi pustolosa ed eritrodermica e altre malattie della pelle. Pazienti sottoposti a terapie sistemiche o sistemiche specifiche per la psoriasi, rispettivamente in 15 e 90 giorni prima dell'arruolamento. Altri criteri di esclusione: soggetti sotto i 18 anni di età e soggetti in terapia per altre patologie con terapie steroidee (topiche o sistemiche), anti-TNF-α, agenti immunosoppressivi .
I criteri di inclusione del protocollo riguardavano anche i pazienti in condizioni più gravi, al fine di valutare se i pazienti che non rispondevano al trattamento di fototerapia potessero beneficiare della terapia studiata.
Disegno dello studio Si tratta di uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, alternato secondo un modello cross-over, della durata di otto mesi complessivi. Dall'inizio dello studio, per un periodo di 3 mesi, tutti gli individui arruolati nello studio sono stati trattati con citochine a basso dosaggio o con soluzione placebo. Dopo un periodo di wash-out di 60 giorni, la somministrazione del prodotto sperimentale è stata ripresa per un ulteriore periodo di tre mesi, implementando così il modello sperimentale cross-over. Dopo aver firmato un consenso informato, i pazienti sono stati arruolati progressivamente nei diversi siti sperimentali e identificati con le loro iniziali e attraverso un numero di serie. Una procedura di randomizzazione eseguita utilizzando un software personalizzato ha generato due parti uguali, una contenente citochine e una contenente placebo. Questi preparati sono stati contrassegnati con un numero di serie e un codice identificativo dei tre prodotti. Ogni preparazione è stata assegnata al paziente correlato. Il referente dei Guna Labs (GUNA Spa, Milano - Italia) è stato l'unico a conoscenza del contenuto del prodotto. Un'etichetta gialla identificava i prodotti preparati per il primo periodo di trattamento; un'etichetta verde ha identificato i prodotti preparati per il secondo periodo di trattamento. Un gruppo è stato trattato con Guna-Interleukin 4, Guna-Interleukin 10, Guna-Interleukin 11 alla concentrazione di 10 fg / ml in una soluzione idroalcolica al 30% per uso orale (GUNA Spa, Milano, Italia) somministrato a una dose di 20 gocce due volte al giorno, prese a stomaco vuoto dalle 8.00 alle 10.00 e dalle 19.00 alle 21.00. L'altro gruppo è stato trattato con placebo (soluzione idroalcolica al 30% senza ingredienti attivi) con la stessa modalità di somministrazione. Né il medico né il paziente erano a conoscenza della natura del preparato assegnato. Alla fine dei primi 3 mesi di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a un nuovo controllo clinico e dopo un periodo di wash-out di 60 giorni, i 2 gruppi sperimentali sono stati invertiti (modello cross-over). Ciò al fine di ridurre i possibili fattori di errore nella valutazione, nonché di dare la possibilità a entrambi i gruppi di beneficiare della terapia (Figura 1). Valutazione clinica La gravità della malattia è stata valutata utilizzando l'area della psoriasi e l'indice di gravità (PASI). Il PASI è un indice dermatologico convenzionalmente utilizzato, attraverso il quale vengono valutati l'estensione, l'eritema, l'infiltrazione e la desquamazione nelle aree della testa, delle braccia, del tronco e delle gambe. Il grado di severità delle manifestazioni psoriasiche fornisce un punteggio compreso tra 0 (senza psoriasi) e 72 (valore massimo, grave ). Punteggi più alti rappresentano gradi maggiori di gravità della malattia (7). La psoriasi grave è definita come un punteggio PASI> 12 (8). Per la valutazione del disagio individuale è stato utilizzato un indice di qualità della vita dermatologica (DLQI).
RISULTATI Quarantotto pazienti sono stati arruolati nello studio in un periodo di 12 mesi; di questi, 41 pazienti hanno completato l'intero disegno sperimentale e potrebbero essere valutati (Figura 2). 34 soggetti avevano un punteggio PASI all'arruolamento <10; 7 aveva un punteggio PASI all'arruolamento <30. Tutti i pazienti reclutati sono stati divisi in due gruppi, gruppo A e gruppo B. Il gruppo A, composto da 23 individui, ha eseguito il progetto sperimentale prendendo al momento la preparazione attiva T0-T3 e al momento T3-T6 il placebo. Il gruppo B, composto da 18 soggetti, ha avuto invece inizio con il placebo per la prima volta e poi ha assunto le citochine nel secondo tempo (Fig. 1). Il punteggio globale PASI per i 41 pazienti al baseline (T0) variava da un minimo da 1 a un massimo di 21 (mediana = 5). Considerando separatamente i 2 gruppi, il PASI del gruppo A (n = 23) è 5 (1-18, IQR 2-8). Nel gruppo B (n = 18) il PASI al basale (T0) è a 5 ranghi (1-21, IQR 2-8). Nessuna differenza significativa è stata osservata al basale tra due gruppi (test di Mann-Whitney U: p> 0,9999). Globalmente, nei 41 pazienti valutati, che hanno completato lo studio, è stata osservata una riduzione significativa della PASI (test di Friedman: p = 0,0096). Secondo il test post-hoc di Conover, una differenza significativa (p <0,05) è evidente tra i valori al tempo T0 e al tempo T3 e tra i valori al tempo T0 e al tempo T6, ma non tra i valori temporali T3 e T6 (Tabella II) . Il gruppo A (n = 23), trattato durante il primo periodo, mostra una riduzione significativa PASI (test di Friedman: p = 0,0275) (Tabella III). Una differenza significativa in Conover (p <0.05) è stata trovata solo tra i valori di T0 e di T6, mentre le variazioni di T3 non sono significative. Nel gruppo B (n = 18) non si osservano differenze significative tra i valori di T0 e di T3 e tra i valori di T0 e di T6 (test di Friedman: p = 0,23348) (Tabella III). Il DLQI per tutti i pazienti (n = 41) al basale è 5 (0-23, IQR 2-10) (Tabella II). Nel gruppo A, il DLQI
DISCUSSIONE
In questo studio abbiamo dimostrato che la terapia con basse dosi di citochine (IL-4, IL-10 e IL-11) è sicura e riduce la gravità della psoriasi volgare. Inoltre, questa terapia ha migliorato la qualità della vita.
Non sono stati riportati eventi avversi durante lo studio in pazienti con psoriasi volgare. A nostra conoscenza, questo è il primo studio che ha dimostrato la sicurezza della citochina a basso dosaggio.
In questo studio la citochina a basso dosaggio migliora significativamente il punteggio PASI (p = 0,00960) tra il basale e 3 mesi e tra il basale e 6 mesi. Questi risultati hanno confermato l'ipotesi che le citochine anti-infiammatorie (IL-4, IL-10, IL-11) hanno mostrato un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi. Il network delle citochine pro-infiammatorie sono aumentate nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie cutanee. Mentre le terapie anti-TNF hanno dimostrato di essere efficaci per il trattamento della psoriasi, le indagini cliniche sono ora iniziate con altre terapie dirette alle citochine, come quelle che hanno come obiettivo IFN-γ, IL-12 e IL-18. Poiché IL-4 e IL-10 hanno ridotto le placche psoriasiche, possiamo supporre che la somministrazione di queste citochine a basse dosi ripristini il normale equilibrio del network di citochine (10). Ghoreschi et al. hanno dimostrato che nei pazienti con psoriasi la terapia con IL-4 è stata ben tollerata e in sei settimane tutti i pazienti hanno mostrato una diminuzione dei punteggi clinici. La terapia con IL-4 può indurre la differenziazione Th2 nelle cellule T CD4 + umane ed è promettente come potenziale trattamento per la psoriasi (11). IL-10 è un'importante citochina immunoregolatrice prodotta da molte popolazioni cellulari. La sua principale funzione biologica sembra essere la limitazione e la cessazione delle risposte infiammatorie e la regolazione della differenziazione e della proliferazione di diverse cellule immunitarie come le cellule T, le cellule B, i killer naturali, le cellule che presentano antigeni, i mastociti ei granulociti . L'IL-10 umano ricombinante è stato prodotto ed è attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici. Ciò include l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, la psoriasi, il trapianto di organi e l'epatite cronica C (12, 13). Uno studio condotto su 28 pazienti con psoriasi da moderata a severa ha dimostrato che il trattamento con rhIL-10 ha determinato solo un miglioramento clinico temporaneo della psoriasi, nonostante le continue diminuzioni sistemiche nella produzione di citochine proinfiammatorie e di tipo 1 (14). IL-11, una citochina multifunzionale, modula i macrofagi e la funzione dei linfociti T di tipo 1 nella coltura cellulare e mostra l'attività antinfiammatoria nei modelli animali. Trepicchio et al. valutato l'effetto della somministrazione sottocutanea di rhIL-11 in pazienti con psoriasi. Sette su 12 pazienti hanno risposto bene al trattamento con rhIL-11. Il miglioramento della malattia mediante rhIL-11, come dimostrato dalla ridotta proliferazione dei cheratinociti e dall'infiammazione cutanea, è stato associato a ridotta espressione di prodotti di geni correlati alla malattia, tra cui K16, iNOS, IFN-γ, IL-8, IL-12, TNF-α, IL-1β e CD8 + e con maggiore espressione di IL-11 endogeno (6). La capacità di rhIL-11 di modulare la produzione di citochine da cellule T CD4 + attivate fornisce un meccanismo attraverso il quale rhIL-11 può migliorare tali malattie infiammatorie come la psoriasi (15). Viceversa, in confronto ai controlli normali, le cellule stromali del midollo osseo da pazienti con psoriasi non hanno mostrato alterazioni nei livelli di GM-CSF, IL-11, IL-7 (16). I nostri dati confermano che la maggior parte dei pazienti con psoriasi ha una scarsa qualità della vita prima del trattamento e che il miglioramento della lesione e dei sintomi della psoriasi (ad es. Prurito, irrequietezza) con il trattamento è significativamente correlato al miglioramento della DLQI. Possiamo concludere che le citochine a basso dosaggio sono sicure ed efficaci nel trattamento della psoriasi volgare. Considerando il sospetto iniziale di riporto effetto, i risultati di questo studio esplorativo sembravano evidenziare un'azione a lungo termine delle interleuchine. Quest'ultimo è mostrato anche dopo aver interrotto il trattamento. Ulteriori prove con un periodo di osservazione più lungo sono necessarie per confermare i nostri dati preliminari. revisione del manoscritto
